โดยแสดงอาการดื้อยาหลักหรือได้รับเชื้อดื้อยาที่ตอบสนองต่อการรักษาในตอนแรก ในปัจจุบัน ปัญหาใหญ่ที่สุดที่ต้องเผชิญกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งคือการผ่าลึกถึงกลไกการดื้อยาที่ซับซ้อน และใช้กลยุทธ์การรักษาแบบผสมผสานที่มีประสิทธิภาพเพื่อเอาชนะมัน กลไกของการต่อต้านภูมิคุ้มกันของเนื้องอกนั้นซับซ้อนมากและเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของยีน เมแทบอลิซึม การอักเสบ โรคเริม การสร้างหลอดเลือดใหม่ที่ผิดปกติ และลักษณะอื่นๆ ปัจจุบัน มีการสำรวจกลไกต่างๆ ของการดื้อภูมิคุ้มกันบำบัด